成功阻断罕见遗传病配资之家官网，上海新华医院诞生首例“三代试管”宝宝。
撰文 |燕小六
责编丨汪 航
接连失去两个孩子后，38岁的蔡女士走进上海新华医院——她希望能有第3个孩子。
问题是，蔡女士此前生育的一儿一女，均因罕见病离世，而蔡女士也被诊断出携带突变基因，若再育一个男孩将会百分百发病。
在此背景下，新华医院如何利用第三代试管婴儿技术以阻断遗传罕见病，为蔡女士圆梦？生殖医学中心主任王文娟向“医学界”详述了治疗过程。
上海新华医院首例罕见病阻断三代试管宝宝“梦梦”和母亲合照。/图源：受访者
12年前的DNA样本，立大功
“患者到院时，其实对于再生一个健康孩子，信心很有限。”王文娟回忆初见蔡女士的情形，如是说。
多年前，蔡女士曾先后诞下一子一女。病史显示，她的儿子在出生后一个月左右，出现高烧、腹泻等症状，很快因病去世。女儿在出生后不久，也出现同样症状，在当地医院辗转求医却始终无法确诊。
在病逝前，蔡女士的女儿于上海新华医院，经小儿内分泌遗传代谢科邱文娟主任团队诊断，明确患有一种罕见的X连锁遗传病——鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症（OTCD），发病率仅1:80000-1:56500。
此类患者体内的氨无法正常代谢，会导致血氨水平异常升高，引发一系列严重的临床症状。新生儿期就发病者往往病情凶险，可以迅速进展为惊厥、昏迷、呼吸衰竭，病死率极高。
后续的基因检测找到问题关键：蔡女士和女儿均为OTC基因突变携带者。“携带这种基因突变的母亲生育后代，男性胎儿若携带致病基因、必然发病；而女性携带者的发病率在20%-30%。”王文娟告诉“医学界”，这意味着，蔡女士通过自然受孕、获得健康子代的几率很低。
但随着辅助生殖技术发展，如今的蔡女士有了另一个选择。
2024年3月，上海交通大学医学院附属新华医院生殖医学中心经上海市卫生健康委员会正式批准、开展胚胎植入前遗传学诊断（PGT）技术，成为上海少数具备完整三代试管婴儿技术资质的公立三甲医院之一。
所谓“三代试管婴儿”，是指在体外受精基础上，经胚胎活检技术、获取少量细胞，检测遗传物质，像排雷一样排除携带特定致病变异的胚胎，孕育出“健康”宝宝。
王文娟告诉“医学界”，12年前，蔡女士携女儿到新华医院就诊，曾留下一份宝贵的DNA样本，这一点非常关键。那份DNA可以作为“先证者”，为胚胎筛选提供重要信息。
在遗传学研究中，“先证者”是指家族中首个被确诊遗传病的成员，其基因信息是破解家族遗传密码的核心。
“通过这个样本，医疗团队可以构建遗传病家系图谱，分辨致病基因源自父母哪一方、详细到是哪一条染色体，甚至明确究竟是什么位置的基因在发挥影响。这对后续胚胎筛选很重要。”王文娟解释，理论上，蔡女士的父母若能完成基因检测，还有助于进一步明确基因突变是家族遗传还是后天变异。
上海新华医院生殖医学中心合影。/图说：受访者
第一例，就成功！
怀揣着想要一个健康孩子的梦，蔡女士被转至生殖医学中心。
“就诊时，蔡女士38岁，属于高龄产妇。”王文娟告诉“医学界”，排除其自身携带的基因突变问题，年龄越大，胎儿出现染色体异常的风险就越高。
《中华妇产科杂志》2019年文章显示，高龄妇女的受孕率下降，妊娠后流产、胎儿畸形及妊娠期并发症、合并症的发生风险均增加；在死亡的孕产妇中，高龄者也占了很大比例。
为确保万无一失，王文娟主任牵头组建多学科协作团队，联合遗传代谢、遗传咨询、遗传实验室等多领域专家共同制定方案。
同时，生殖医学中心从免疫、生殖内分泌等多维度加强把控。“根据评估，她的卵巢功能衰退。我们一边用药促排卵，一边密切监测免疫情况、宫腔条件，帮助她把内环境调整到最佳状态。”王文娟说，胚胎是种子，子宫内环境就是土壤，直接影响后续胚胎的移植成功率。
在她看来，蔡女士完成三代试管婴儿的过程宛如坐过山车。经过促排卵后，医生顺利培育出5个胚胎，他们被置于先进的时差培养系统中，实时监测其发育动态。
胚胎发育至第5天时，医疗团队逐一进行活检、基因检测。最终仅筛选出一个胚胎未携带突变基因。
同期，通过超声监测、血液检查等，医疗团队关注蔡女士的子宫内膜厚度等指标，选择理想时机，唤醒保存在液氮中的健康胚胎，并移植入蔡女士的子宫。
移植14天后，妊娠检测结果显示“成功受孕”。新华医院胎儿医院孙路明主任团队迅速跟进，为蔡女士进行羊水穿刺，并由临床遗传中心开展详细的产前诊断，多种检测方法联用再次确认其腹内胎儿未携带致病的基因变异。
8月5日，梦梦降生。截至8月23日，其生长发育指标全部正常，和OTCD相关的血氨值也在安全范围内。这标志着罕见病阻断成功，困扰蔡女士及其后代的疾病就此终结。
王文娟非常欣喜，“这是新华医院首例罕见病阻断的三代试管宝宝，还叠加了高龄等危险因素，能一举成功是不容易的。”
上海新华医院院长孙锟教授表示：“这是宫内儿科学将儿科范畴前移的终点和闭环。”
资料显示，三代试管婴儿的妊娠成功率约在50%左右，和医疗团队经验、实验室环境、患者自身情况，以及人为因素等有关。目前的医学水平无法有效预测试管婴儿能否一次成功。
王文娟将成功归因于生殖医学中心做了大量前期准备，以及医院多学科团队齐心协力，从孕前诊断，到胚胎阶段、胎儿期，再到出生后的健康管理，为蔡女士一家提供全生命周期的医疗照护。
“这位母亲承受着巨大的心理压力，每次来都非常忐忑，我们不断为她做心理疏导、建立信任。医院、科室为其建立绿色通道，及时给她答疑解惑。我们还邀请她加入患者群，每天能看到成功移植例数、增强信心。”王文娟说。
王文娟解释，携带基因突变者要做三代试管婴儿，难点之一是明确诊断，之二是排除染色体异常。第三点，就是成功检测胚胎是否携带致病基因，并筛选出健康胚胎进行移植。目前上海新华医院可筛查1700余种单基因遗传病，诊断规模、技术能力在同类医院中处于领先水平。
当下，新华医院生殖医学中心还有多名和蔡女士情况类似的孕妇。她们或是有遗传病家族史，或被查出携带突变基因，都通过三代试管婴儿技术、成功受孕。“我们期待着更多健康小宝宝顺利出生。”王文娟告诉“医学界”。
资料来源：
1.中华医学会妇产科学分会妊娠期高血压疾病学组. 高龄妇女妊娠前、妊娠期及分娩期管理专家共识(2019). 中华妇产科杂志. 2019,54(1):24-26. DOI:10.3760/cma.j.issn.0529-567x.2019.01.006
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